10.07.2023
Eine Arbeitsgruppe um LMU-Forscher Eckhard Wolf hat ein Schweinemodell mit spezifischer Mutation entwickelt, das die Merkmale der menschlichen Krankheit nachahmt, sie aber beschleunigt entwickelt.
Die Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) ist eine tödliche X-chromosomale Krankheit, verursacht durch Mutationen im DMD-Gen. Sie führt zu einem vollständigen Fehlen von Dystrophin, das nötig ist, damit sich Muskeln regenerieren. Die Folge ist eine fortschreitende Degeneration der Skelettmuskulatur und des Herzmuskels. Die meisten DMD-Mutationen sind Deletionen von einem oder mehreren, codierenden Genabschnitten (Exons), mit einem Hotspot im Bereich der Exons 45 bis 55. Mutationen des Leserahmens führen dazu, dass sich nicht-funktionelles, verkürztes Dystrophin bildet oder dass Dystrophin aufgrund vorzeitiger Stop-Codons völlig fehlt. Die Folge ist eine schwere Muskeldystrophie. Ein prominentes Beispiel ist der Verlust von Exon 52, einer der häufigsten DMD-Mutationen beim Menschen.
Deshalb hat die Arbeitsgruppe um Eckhard Wolf ein Schweinemodell mit dieser Mutation entwickelt, das die biochemischen, klinischen und pathologischen Merkmale der menschlichen Krankheit nachahmt, sie aber beschleunigt entwickelt. Bei DMD-Patienten und in dem entsprechenden Schweinemodell mit einer Deletion des DMD-Exons 52 kann die Expression eines intern verkürzten Dystrophins durch zusätzliche Entfernung (Skipping) des DMD-Exons 51 erreicht werden, wodurch ein Transkript mit einem durchgängigen Leserahmen entsteht. Die gegenwärtigen Strategien zur Verabreichung von Antisense-Oligonukleotiden oder Systemen zur Gen-Editierung beschränken jedoch das Exon-Skipping auf einen Teil der (Kardio-)Myozyten; das volle therapeutische Potential bleibt daher unklar. Deshalb hat die Wolf-Gruppe ein Modell der ubiquitären Korrektur von DMD durch systemische Deletion von Exon 51 in einem dystrophischen Schweinemodell entwickelt, dem DMD-Exon 52 fehlt. Molekulare, pathologische und klinische Veränderungen konnten weitgehend aufgehoben werden, was die Optimierung von Exon-Skipping-Strategien als klinisch relevantes Ziel unterstützt. Aufgrund der hohen Anfälligkeit von Schweinen für dystrophische Muskelläsionen werden DMD-Delta-51-52 Schweine, die ein Modell für die weniger schwerwiegende Form der Becker-Muskeldystrophie (BMD) darstellen, langfristige Auswirkungen innerhalb eines überschaubaren Zeitrahmens aufzeigen. Die neue Studie zeigt, dass genetisch maßgeschneiderte Schweinemodelle nicht nur für die Untersuchung von Krankheitsmechanismen nützlich sind, sondern auch für die Vorhersage der bestmöglichen Ergebnisse zielgerichteter Therapien.
Eckhard Wolf et al.: Systemic deletion of DMD exon 51 rescues clinically severe Duchenne muscular dystrophy in a pig model lacking DMD exon 52. PNAS, 2023